sábado, 13 de diciembre de 2014

Jaume Raventós Pijoan: Su contribución a la introducción del halotano en la práctica anestésica


La introducción del halotano en el año 1956 marcó un hito en la historia de la anestesia al poner a disposición de los anestesistas un agente más seguro y eficaz que posibilitó la realización de técnicas quirúrgicas de mayor complejidad y a un mayor número de pacientes, con el consiguiente beneficio para millones de sujetos anestesiados. Hasta ese momento, el número de anestésicos inhalatorios era muy reducido estando sólo disponibles el óxido nitroso, éter, cloroformo, tricloroetileno, cloruro de etilo y ciclopropano, cada uno con sus propias limitaciones, y muchos de ellos descubiertos desde hacía ya un siglo. Estos anestésicos tenían muchos inconvenientes, eran inflamables, explosivos, incompatibles con lima-soda, producían náuseas y disritmias, la inducción y la recuperación eran muy lentas y poco placenteras para el paciente. El éter era altamente inflamable, lo que le hacía particularmente peligroso pues ya se iban incorporando muchos equipos eléctricos en los quirófanos. El cloroformo tenía elevada hepatotoxicidad. El óxido nitroso no era inflamable, al igual que el halotano, pero su potencia anestésica era muy inferior. La inducción anestésica se realizaba con thiopental. El uso de relajantes musculares, fundamentalmente la d-tubocurarina, estaban reservados para la cirugía mayor abdominal y torácica.
 
Por tanto, se estaba haciendo muy necesario la incorporación de nuevos agentes anestésicos inhalatorios más seguros y más eficaces. La búsqueda se dirigió hacia los compuestos fluorados ya que desde 1932 se había observado su acción narcotizante con la ventaja de que siendo volátiles eran muy estables, no tóxicos y no inflamables. Durante la II Guerra Mundial se intensificó el estudio de estos compuestos porque eran usados para la producción de combustibles de alto octanaje para aviones y para la purificación del uranio-235. Dentro del Proyecto Manhattan y el Mallinckrodt Co hubo patrocinio de investigaciones para su uso en anestesia pero no tuvieron éxito.
 
La iniciativa de las investigaciones corresponderá a los laboratorios del Imperial Chemical Industries (ICI) en Widnes, cerca de Manchester (Reino Unido), donde se venían estudiando los compuestos fluorocarbonados desde los años 30 para uso industrial como refrigerantes y aerosoles. John Ferguson, jefe de investigación de ICI, había advertido en 1939 que algunos de los agentes agroquímicos fluorados usados para la fumigación de graneros producían adormecimiento en los gorgojos y escarabajos para luego despertarse sin mayores problemas. Con acierto e intuición, Ferguson pensó en la posibilidad de usar estos compuestos con fines anestésicos. Pero no será hasta el año 1951 cuando ICI se decida definitivamente por iniciar estos trabajos de investigación. Entonces, Ferguson propone a Charles W. Suckling, químico del Departamento de Investigación de la División General Química de ICI, para que investigue las posibles aplicaciones anestésicas de los hidrocarburos fluorados. Suckling ya había estado trabajando intensamente con estos compuestos durante la II Guerra Mundial para los fines militares ya referidos y, por tanto, tenía una sobrada experiencia. En un período de dos años consiguió sintetizar varios productos, a partir de parafinas fluoradas, hasta que logró la síntesis del halotano (conocido comercialmente como fluotano). El mismo Suckling hizo los primeros ensayos biológicos en gusanos y moscas con buenos resultados.

Imagen panorámica del complejo industrial químico Imperial Chemical Industries (ICI) en Widnes-Manchester (Reino Unido) donde se llevó a cabo el proceso de investigación y descubrimiento del halotano de 1951 a 1956

Ahora eran necesarios estudios experimentales en animales para evaluar las reales prestaciones anestésicas del halotano y sus posibles efectos secundarios. Para esta fase del estudio fue elegido el español Jaume Raventós, que desde 1939 trabajaba como farmacólogo en el Departamento de Investigaciones Farmacológicas de ICI. Con ensayos en ratones, ratas, perros, gatos y monos consigue establecer las propiedades farmacológicas del halotano, observando un buen perfil para su uso como agente anestésico y con baja toxicidad. Superada la investigación básica, quedaban los ensayos clínicos en pacientes. El encargado para esta tarea fue el British Medical Research Council que estaba formado por un comité de expertos dirigidos por J. H. Burn, profesor de farmacología en la Universidad de Oxford. Para los estudios fueron autorizados Michael Johnstone, anestesista del Royal Infirmary de Manchester, que además actuaba como consejero de ICI, y a Robert Macintosh que comisionó a los anestesistas Roger Bryce-Smith y H. D. O’Brien, del Departamento de Anestesia de Nuffield de la Universidad de Oxford, para realizar la investigación. El estudio dio comienzo en 1956 y pronto se pudieron comprobar las grandes ventajas que ofrecía el halotano frente a los anestésicos inhalatorios conocidos. El halotano era una substancia volátil, de color claro, buen olor, no inflamable ni explosivo con el aire ni con oxígeno, con punto de ebullición bajo, poco soluble en sangre, con un tiempo de inducción y recuperación anestésica rápida, y con una baja toxicidad, con mínimo efecto nauseoso e irritante y buena respuesta respiratoria sin salivación excesiva, tos o laringoespasmo.
El halotano significó un gran avance para la cirugía, especialmente torácica y craneal, porque permitió la realización de intervenciones de mayor complejidad y, al no ser inflamable, hacía posible el uso de la electrocoagulación para la hemostasia con lo que se conseguía acortar los tiempos de intervención, menores complicaciones anestésicas, disminución de pérdidas sanguíneas y recuperación más rápida de los pacientes. El éxito del halotano fue tan relevante que su uso clínico llegará hasta finales de los 80 del pasado siglo, en donde va a ser desplazado por los nuevos agentes anestésicos inhalatorios de mejores prestaciones como el enflurano, isoflurano, sevofluorano y desfluorano. El halotano sigue siendo utilizado, aún hoy en día, en países de menor desarrollo debido a su bajo coste frente a los actuales, y también para cirugía veterinaria. También cabe destacar que la propuesta de estudio sistemático para compuestos químicos con características predefinidas, propuesto por el Departamento de Investigaciones Farmacológicas de ICI para la síntesis del halotano, por su rigurosidad metodológica ha llegado a ser considerado uno de los primeros ejemplos del diseño moderno de investigación para fármacos.

Perfil biográfico de los protagonistas de la investigación
Como ha quedado señalado los máximos protagonistas de la investigación del halotano fueron el químico Charles W. Suckling que consiguió su síntesis, el farmacólogo Jaume Raventós que llevó a cabo los estudios experimentales en animales para caracterizar sus propiedades, y los anestesistas Michael Johnstone, Roger Bryce-Smith y H. D. O’Brien que fueron los encargados de realizar los primeros ensayos clínicos con pacientes.
 
Charles Walter Suckling nació en Londres en 1920. Hizo sus estudios universitarios en la Universidad de Liverpool. Trabajó para ICI en investigación química de 1942 a 1982, llegando a ser director de la División de Pinturas en 1972 y después Jefe General de investigación en 1977 hasta su jubilación en 1982. Fue elegido para el proyecto de síntesis de un anestésico volátil inhalatorio en 1951 mientras se encontraba trabajando para el Laboratorio Central de ICI. En 1953 consiguió la síntesis del halotano publicando el resultado de sus estudios en 1957 (Some chemical and physical factors in the development of fluothane. Br J Anaesth. 1957 Oct;29(10):466-72). Fue nombrado fellow de la Royal Society en 1978. Falleció en 2013.
 

Charles Walter Suckling (1920-2013), químico británico que fue encargado por ICI para investigar nuevos agentes anestésicos consiguiendo sintetizar el halotano en 1953
 
 

Publicación de Charles W. Suckling en la revista British Journal of Anaesthesia en 1957 donde expone sus conclusiones en el proceso de investigación del halotano

Jaume Raventós Pijoan nació en Barcelona en 1905. Hijo de Antoni Raventós Avinyó, cirujano del Hospital San Pablo de Barcelona. Estudia medicina en la Facultad de Medicina de Barcelona licenciándose en 1930. Mientras se encuentra realizando los estudios en la Facultad se interesa por la fisiología y la terapéutica consiguiendo una plaza de alumno interno en el Instituto de Fisiología en 1928 lo que le permite entrar en contacto con el catedrático August Pi Sunyer, al que siempre considerará su maestro. El Instituto de Fisiología fue creado en 1920 por la Mancomunidad de Cataluña, adscrita a la sección de ciencias del Instituto de Estudios Catalanes, y va a conseguir un gran prestigio gracias al impulso de su director, el profesor Pi Sunyer, que consigue crear un grupo homogéneo de proyección internacional.
 

Jaume Raventós Pijoan (1905-1982), médico farmacólogo español que fue escogido por ICI en 1956 para estudiar las propiedades farmacológicas del halotano en experimentación con animales


Tesis doctoral de Jaume Reventós titulada Acció de la nicotina sobre les fibres simpàtiques pre i postganglionars que fue presentada en la Facultad de Medicina de Barcelona en 1934

Una vez finalizada la carrera, ingresa como médico interno en el Laboratorio de Fisiología de la Facultad. En 1931 ya es profesor adjunto de clases prácticas y, tres años más tarde, de Fisiología Humana en la Universidad Autónoma de Barcelona. Durante su paso por la cátedra del Instituto de Fisiología, Raventós colabora en varios proyectos de investigación dirigidos por los profesores Pi Sunyer y Francesc Domènech Alsina. Más adelante, inicia sus propias líneas de investigación con el estudio de los efectos de la nicotina sobre la conducción nerviosa, que será el tema de su tesis doctoral que presentará en 1934. Por esta época es elegido para el cargo de secretario de la sección de ciencias del Instituto de Estudios Catalanes. En 1936 ya había publicado una quincena de trabajos sobre fisiología experimental, principalmente en el campo de la acción de la nicotina y el shock circulatorio.
En julio de 1935, becado por la Junta para la Ampliación de Estudios y con el objeto de profundizar en sus estudios sobre la acción de los neurotransmisores, se traslada a la Universidad de Edimburgo donde se incorpora al Departamento de Farmacología que dirige el profesor A. J. Clark. Durante su estancia en este Departamento publica en 1937, junto a Bonaventura Benaiges, un trabajo titulado Técnicas prácticas de análisis de orina. El fin de la Guerra Civil en España va a suponer el desmantelamiento definitivo del Instituto de Fisiología con el exilio de la mayoría de sus componentes. En esta situación, Raventós desiste de volver a Barcelona, como tenía planeado para dedicarse a la investigación y a la docencia, y decide quedarse en el Reino Unido. En 1939 se traslada a Manchester para incorporase a trabajar como farmacólogo en el Departamento de Investigaciones Farmacológicas (División de Tinturas) de los laboratorios de ICI, permaneciendo aquí durante toda su vida profesional hasta su jubilación en 1967.
 
Publicación de Jaume Reventós en la revista British Journal of Pharmacology en 1956 donde relata los efectos biológicos y toxicidad observada con el halotano en estudios exprimentales con diversos animales

 


Jaume Reventós realizando un discurso en el Salón del Tinell durante una visita a Barcelona en 1968

Durante sus primeros años de estancia en los laboratorios de ICI se dedica al estudio de las propiedades farmacológicas de diversos anestésicos intravenosos, principalmente de barbitúricos como el evipan. En 1946, junto con H. C. Carrington, consiguen la síntesis de un nuevo barbitúrico, el kemithal, que pronto iba a ser reemplazado por el más efectivo tiobarbital. Poco después, cuando el ICI decide iniciar el proyecto de investigación en la búsqueda de nuevas sustancias anestésicas por vía inhalatoria, Raventós es elegido para realizar los estudios de las propiedades farmacológicos del halotano en experimentación animal que lleva a cabo en 1956. Publica los resultados de estos estudios ese mismo año (The action of Fluothane. A new volatile anaesthetic. Br J Pharmacol 1956; 11:394-410).
Raventós recibió por este trabajo el justo reconocimiento de la comunidad científica internacional. En 1967 es nombrado presidente de la Sociedad Médica de Manchester. En 1981 es nombrado miembro honorario de la Facultad de Anestesiólogos del Royal College of Surgeons de Inglaterra. Desde 1968, la Sociedad Catalana de Anestesiología y Reanimación otorga un premio que lleva su nombre. El propio Raventós agradece este honor expresando su sorpresa por la iniciativa porque considera que su contribución al progreso de la medicina fue “relativamente pequeño”. La Sociedad Catalana de Biología lo llega a considerar como uno de sus más ilustres miembros. También es nombrado miembro honorífico de la Academia de Ciencias Médicas de Cataluña y Baleares decidiendo fundar un premio que lleva su nombre. Fallece en Manchester en 1982 cuando contaba con 77 años de edad.
Michael Johnstone se licenció en Medicina en 1941 en la Universidad Queens de Belfast, y se especializó en Anestesia en 1953 motivado por la búsqueda de nuevos agentes anestésicos al tener una mala experiencia por los efectos secundarios del cloroformo en una paciente cuando aún era estudiante de medicina. En 1953 se trasladó al Royal Infirmary y St. Mary’s Hospital de Manchester, ejerciendo como anestesista, donde permaneció hasta su jubilación.
 
Michael Johnston, anestesista del Royal Infirmary de Manchester que fue seleccionado por el British Medical Research Council para realizar los primeros ensayos clínicos con halotano en pacientes y que tuvieron lugar durante 1956
 

Publicación de Michael Johnstone en la revista British Journal of Anaesthesia en 1956 donde expone los buenos resultados obtenidos en los primeros 500 pacientes ensayados

En 1956, le ofrecieron la oportunidad de realizar los primeros ensayos clínicos con el halotano, publicando sus experiencias en septiembre de 1956 (The human cardiovascular response to fluothane anaesthesia. Br J Anaesth 1956; 28:392-406), donde refería buenos resultados en los primeros 500 pacientes ensayados. En reconocimiento a sus méritos recibió en 1981 el Pask Certificate of Honour y en 1989 fue nombrado miembro honorario de la Association of Anaesthetists de Gran Bretaña e Irlanda. Falleció en 2007.
Roger Bryce-Smith y H. D. O’Brien eran anestesistas que trabajaban en el Departamento de Anestesia de Nuffield en la Universidad de Oxford cuando en 1956 fueron comisionados por Robert Macintosh para realizar los estudios clínicos con el halotano. O’Brien procedía de Australia y por entonces estaba realizando un programa de formación en aquel departamento. Inicialmente experimentaron con halotano los mismos anestesistas investigadores y con algunos voluntarios para, unas pocas semanas después, iniciar los ensayos con pacientes. Sus buenos resultados son publicados ese mismo año de 1956 (Fluothane; a non-explosive volatile anaesthetic agent. BMJ 1956; 2:969).
 
 
El proceso de investigación con el halotano
Las fases del descubrimiento e investigación del halotano están muy bien documentadas. Desde los años 30 ya se sabía que los compuestos flurorados tenían efectos narcotizantes y eran muy estables, con baja toxicidad y no inflamables. Pronto se pensó en su posible aplicación para la anestesia. Los primeros reportes de la actividad de los fluorocarbonados como anestésicos datan del 1932, donde se había observado que producían convulsiones en ratones. En 1946, Robbins prueba en perros hasta 46 compuestos fluoroalcalinos, que habían sido sintetizados por McBee en la Universidad de Purdue, obteniendo algún resultado con 4 compuestos, uno de estructura muy parecida al halotano. Robbins descubrió que aquellos compuestos con punto de ebullición bajo producían movimientos convulsivos, que la potencia anestésica era mayor cuando se elevaba el punto de ebullición y que la sustitución con bromuro mejoraba el margen de seguridad.

Antes de comenzar el proyecto del halotano, la División General Química de ICI había sintetizado el tricloroetileno para uso anestésico con cierto grado de aceptación en la clínica, pero surgían serios efectos secundarios cuando eran usados aparatos de circuito cerrado para su administración, entre ellas la neuralgia del trigémino. Cuando en 1951 Charles Suckling comienza sus investigaciones para el proyecto NEA (anestésicos no explosivos) de ICI elige las parafinas fluoradas, que ya producía el laboratorio británico como refrigerantes, porque eran estables, no tóxicas, no inflamables y con un punto de ebullición bajo (todas ellas características deseables para un agente anestésico). Observó cómo un alto número de átomos de halógeno en una molécula le hacían menos inflamable y los átomos fluorados conferían puntos de ebullición deseables pero también era necesario al menos un átomo de hidrógeno para hacer al compuesto farmacológicamente activo. La disposición espacial de los átomos era también muy relevante ya que algunos isómeros eran inestables en lima-soda.

Fórmula estructural del halotano: 1,1,1-trifluoruro-2-bromo-2-cloroetano (CF3-CHBrCl)
Después de dos años de investigaciones, en enero de 1953 queda disponible el 1,1,1-trifluoruro-2-bromo-2-cloroetano (CF3-CHBrCl), llamado halotano, que según señala el propio Suckling “en los estudios iniciales en conejos, perros y monos observamos que el (haltono) proporcionaba una inducción suave y rápida para la anestesia quirúrgica”. Ahora se requerían hacer estudios biológicos usando modelos animales, y es en esta fase donde Jaume Raventós colabora de forma esencial y del que Colin Suckling (hijo de Charles) llega a considerar como “un investigador comprometido y ejemplar” y mostrando siempre “su bien conocido vigor y entusiasmo”. Se acabó concluyendo que el halotano era un compuesto volátil, no inflamable, altamente potente, con índice terapéutico alto, sin efectos secundarios graves en órganos vitales como hígado y cardiovascular, y con una inducción y recuperación anestésica rápida y tranquila. También observaron que el halotano se afectaba por la luz ambiental pero podía ser protegido envasándolo en botellas de color ambarino y añadiéndole timol al 0.01% para reducir su degradación por la luz.
Los ensayos clínicos fueron conducidos por los anestesistas Johnstone, Bryce-Smith y O’Brien que reportaron buenos resultados. Después del primer ensayo en un paciente realizado por Michael Johnstone, Jaume Raventós hace un informe el 20 de enero de 1956 donde comenta que “el fluotano ha sido utilizado por primera vez en humanos esta mañana en el Royal Infirmary de Manchester con resultados enteramente satisfactorios…La inducción se hizo con pentotal y la anestesia fue mantenida con una mezcla de óxido nitroso y oxígeno suplementada con fluotano al 2%. No hubo salivación ni alteraciones cardíacas. La caída de tensión sanguínea no fue severa…el sangrado capilar era escaso”. Johnstone también destacó la ausencia de efectos cardiovasculares adversos pero, sin embargo, el paciente al día siguiente desarrolló una ictericia.


Envase comercial del halotano (fluotano) de color ambarino para protegerlo de la degradación por la luz

El halotano ofrecía muchas ventajas para el procedimiento anestésico, la inducción era rápida y sin complicaciones, la relajación del masetereo se producía pronto, la intubación era posible muy rápidamente después de 7 a 8 minutos, la recuperación era también muy rápida y no había salivación ni náuseas y vómitos excesivos. Su más clara ventaja era que podía ser usada en procedimientos quirúrgicos complejos que precisaban de hemostasia por electrocoagulación ya que no era inflamable. Solamente este hecho significó un progreso quirúrgico significativo. El halotano tenía una gran potencia de acción, la anestesia podía ser inducida con una concentración del 2 a 4% y el mantenimiento al 1%. No obstante, también había algunos inconvenientes. A veces se producían escalofríos muy vigorosos. La frecuencia respiratoria era severamente deprimida, incluso al 1%, pero la estimulación quirúrgica revertía este efecto, lo que mostraba las discretas propiedades analgésicas del halotano comparado con el éter. Las arritmias eran infrecuentes aunque podían producirse bradicardias e hipotensión. La relajación muscular no era suficiente para la cirugía mayor necesitándose de relajantes suplementarios para tales procedimientos. En las laparatomías el peristaltismo persistía, incluso con anestesia profunda, al contrario de lo que sucedía con otros anestésicos.
A medida que fue extendiéndose el uso con el halotano se fueron observando nuevos efectos secundarios. En cirugía obstétrica producía relajación de la musculatura uterina con resultado de hemorragia, motivo por el cual fue contraindicado desde el principio. Con la administración de d-tubocurarina se producía una intensa bradicardia y también hipotensión. Con la adrenalina a grandes dosis se producían arritmias, especialmente cuando el paciente estaba hipóxico o hipercápnico. Algunos pacientes desarrollaban ictericia en el postoperatorio y su causa fue debatida durante muchos años. En experimentación animal no fueron observadas alteraciones en la función renal. El problema sin duda más serio era el desarrollo de una hepatitis severa que, aunque muy infrecuente (1:10.000), tenía una mortalidad del 30-70% de los casos. Otro inconveniente añadido era que el halotano tenía un coste mayor que los anestésicos existentes y eso limitaba mucho su aceptación.
 

Michael Johnstone, Charles Suckling y Jaume Raventós (de izquierda a derecha) durante el acto de entrega del prestigioso premio John Scott de la ciudad de Filadelfia que les fue otorgado conjuntamente a los dos últimos en 1973

De cualquier manera el halotano supuso un gran avance para la anestesia, se llegaron a mejorar los equipos anestésicos, permitió el uso de diatermia y facilitó que fueran realizadas intervenciones quirúrgicas más complejas. Su introducción coincide en un momento de esplendor en la investigación farmacéutica donde también fueron descubiertos otros importantes medicamentos como las sulfamidas, ampicilina, methotrexato o 5-fluoruracilo. El éxito comercial alcanzado por ICI con el halotano, a lo también contribuyó el descubrimiento de los betabloqueantes, hizo que el laboratorio británico crease la División Farmacéutica en 1957 para iniciar su comercialización a gran escala. La buena penetración del halotano convirtió a ICI durante unos 25 años en el líder mundial en la provisión de anestésicos inhalatorios. Fue empleado de forma masiva en anestesia hasta mediados de los años 80 en que su uso fue declinando por la aparición de nuevos agentes anestésicos fluorados de mayor eficacia y seguridad.
La investigación del halotano fue un proceso secuencial de rigor científico incuestionable. El español Jaume Raventós tuvo un papel fundamental en la fase de estudio experimental para determinar sus propiedades farmacológicas. Su buen entendimiento con Charles Suckling fue determinante para el desarrollo del estudio como el mismo Colin Suckling destaca al señalar que “la estrecha colaboración y sintonía entre mi padre y Jaume Raventós fue clave para el éxito de la investigación”. Por su trabajo los dos científicos fueron galardonados con el premio John Scott de la ciudad de Filadelfia en 1973, un premio que está dirigido a aquellos que han proporcionado avances útiles para la ciencia. Entre otros galardonados por este prestigioso premio figuran científicos tan ilustres como Madame Curie, Guglielmo Marconi, Orville Wright, Alexander Fleming o Frank Whittle.